1. 研究目的与意义
糖尿病作为一类血液中的葡萄糖浓度过高的疾病，严重威胁着人类的生命健康。世界卫生组织指出2000年全世界大约有2.8 %的糖尿病患者（大约1800万人口），并预计到2030年，患者数量会翻倍。目前II型糖尿病所占比例非常高（占总糖尿病患者90 %以上），且这类糖尿病患者大多发生在成人身上(35至40岁之后发病)。而目前对于这些不同类型的糖尿病患者还没有治愈的特效药。因此，开展抗糖尿病药物发现研究具有十分重大的现实意义。
利拉利汀(Linagliptin)是国际药业巨头德国Boehringer Ingelheim公司开发的一种DDP-4抑制剂。并于2011年5月2日经美国FDA批准上市，商品名为Tradjenta。利拉利汀有着独特的药理学性质，对DPP-4有着高度的选择性。给药后24小时，对DPP-4的抑制效果能达到80 %以上，并且主要以原型形式经粪便排泄，其临床III期研究结果显示，超过4000人的T2DM患者验证了利拉利汀无论是单一用药还是与其它抗糖尿病药物联合用药都能够有效升高GLP-1浓度、降低T2DM患者的血糖浓度及显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白（Hb1Ac）水平，因此对利拉利汀的制备工艺进行简化也显得尤为重要。
2. 文献综述
2.1 糖尿病简介
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，患者的主要表现为高血糖[1]。长期的高血糖会引起很多种并发症，诸如像视网膜、肾脏、神经系统及微血管等各种并发症。世界卫生组织预测，21世纪糖尿病将主要出现在发展中国家。据世界糖尿病基金会最新统计，到2010年，全世界大约有2.85亿糖尿病患者，占世界成年人口的6.4 %，预计到2030年，患者数量有可能达到4.38亿，将达到世界成年人口的7.8 %左右。那么在这些患者当中，大约70%来自中低收入国家，其中，印度患者数量最多，约5080万，中国次之，约4320万[2]。
目前学术界、医学界将糖尿病类型常见的分成几类[3]：I型糖尿病、II型糖尿病（T2DM）、妊娠糖尿病及其他特殊类型糖尿病。作为自身抗体异常引起的病的I型糖尿病，其发病机理是由于病人的免疫系统对自身作出攻击造成的。I型糖尿病病人的临床表现为：代谢症状混紊乱明显且发病急。人体胰腺中的胰岛素合成细胞（β细胞）被破坏就会引发I型糖尿病[4]。II型糖尿病究其发病原因基本可以分成两种情况：一种情况是胰岛素抵抗，这种情况临床主要表现为高胰岛素血症，葡萄糖利用率降低；另一种情况是胰岛素分泌不足[5]。研究发现II型糖尿病与患者年龄、肥胖症、以及遗传因素有关。妊娠糖尿病通常是指妇女在妊娠期间发现或引起的高血糖病。妊娠期内分泌与代谢变化是妊娠糖尿病发病的主要原因，其与地理、年龄、种族，经济文化有关。其他特殊类型糖尿病，较为少见。
3. 设计方案和技术路线
我们设计了(R)-3-氨基哌啶盐酸的制备方法，从（R）-1,5-二甲基磺酰基-2-（苄氧羰基-氨基）-戊烷21出发，与苄氨发生关环反应，得到化合物22，化合物22在酸的作用下，脱去苄氧羰基，得到中间体(R)- 1-苄基-3-氨基哌啶18，然后在二碳酸叔丁酯的作用下，生成叔丁基羰氧基保护的氨23，再经催化氢化脱去苄基得到化合物24，然后和盐酸成盐得到化合物16（如图2.4）。
然后我们设想从(R)-3-氨基哌啶盐酸盐16出发，在碱作用下和邻苯二甲酸酐进行缩合，制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶。 (R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶和D-(-)-酒石酸成盐从而得到(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸（如图2.5）。
我们的另一个设想也是利用我公司的现有技术，因为(R)- 1-苄基-3-氨基哌啶18是我公司制备(R)-3-氨基哌啶盐酸盐16的中间体，我们设想直接从18出发，在酸的作用下与邻苯二甲酸酐进行反应，得到苄基保护的(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐19，然后催化氢化脱去苄基直接得到化合物20（如图2.6）。 |
4. 工作计划
1月25日 3月7日 文献查阅，资料汇总，构思并确定写作大纲，请导师修改写作大纲
3月 8 日 4月15日撰写论文初稿
4月16日 5月4日请导师对初稿提出修改意见，完成二稿
5. 难点与创新点
该工艺着重研究合成利拉利汀所涉及的一个重要中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐及其相应盐酸盐的制备工艺，以克服 Boehringer Ingelheim申请的专利中的不足之处，我们规划设计的两条成本低、工艺简便的通用的制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸以及(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的方法。该工艺路线具有以下几个方面的优点：
（1）各步的原材料价格较低，在市场上均可大量采购，从而降低了成本；且起始原料都为我公司固定产品 (合成工艺已申请专利保护)，能吨级生产。
（2）各步骤单元操作简单，设备要求低，安全性高，后处理及纯化操作简单，适合工业化大生产。
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