1. 研究目的与意义
研究意义：缺氧诱导因子（HIF）是细胞适应缺氧环境的关键性转录因子，其脯氨酸羟化酶（PHD）使HIF-α亚基脯氨酸发生羟基化，并通过泛素化降解。
使用PHD 抑制剂能够抑制HIF的降解稳定HIF 蛋白水平，激活其转录活性，在缺氧性疾病的临床治疗方面表现出了很大的应用价值。
已有的PHD小分子抑制剂体外活性较好，但生物相容性较差，体内HIF激活作用不强，本研究拟以已有明确HIF通路激活作用的绿茶多酚为研究对象，保证了筛得分子的有效性，并通过各成分与PHD活性中心的相互作用机制找到绿茶多酚发挥生物活性的分子机制。
2. 文献综述
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3. 设计方案和技术路线
以HIF脯氨酸羟化酶2（PHD2）为受体，研究没食子酸及绿茶中四种活性儿茶素类多酚物质：表儿茶素（Epicatechin, EC）、表儿茶素没食子酸酯（Epicatechin-3-gallate，ECG）、表没食子儿茶素（Epigallocatechin，EGC）和表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin-3-gallate, EGCG）与PHD2活性中心残基的相互作用和与Fe的配位情况，根据分子对接亲和能及对接构象筛选出潜在的PHD抑制剂，可细分为以下步骤：第一步，从PDB上下载PDB ID为3ouj的大分子；第二步，利用Chem 2D和Chem 3D画出小分子的立体结构；第三步，利用Chimera软件去除掉AKG、SO4等残基，保留HOH和Fe；第四步，利用AutoDock软件删除水分子并给受体加氢，以pdb格式保存修改过的受体。
接着隐藏3ouj分子，打开配体分子，设置可活动键的数量，同时设置需要移动最少的原子，以pdbqt格式保存。
接着准备柔性残基文件，标记并设置可旋转的数量，保存文件；第五步，设置格子参数；第六步，是指对接参数，对接分子，分别算出四种结构的结果；第七步，分析结果，进行优化。
4. 工作计划
2022-1月-2月：进行文献查阅，翻译和整理；2022-3月：完成综述并且熟练运用Chimera和AutoDock软件；2022-4月：利用相关软件进行多次运算；2022-5月：检测运算的数据；2022-6月：撰写毕业论文。
5. 难点与创新点
以往的PHD抑制剂筛选，主要是从某个或某类小分子化合物库中高通量筛选对PHDs活性具有抑制作用的小分子，工作量大且具有盲目性，筛选出的分子可能毒性较大、生物活性及相容性较差。
本研究则直接从天然产物的活性出发，选择了已有明确抗氧化活性的绿茶多酚作为研究对象，其种一些单体对HIF相关通路的激活已经得到了证实，从这类提取物中筛选PHD抑制剂，工作更具目的性，更易得到具有明显药用价值的小分子。
此外，利用分子对接技术研究小分子与PHD2活性中心的相互作用，也能够为含没食子酰基的多酚类PHD小分子抑制剂的设计合成提供依据。
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