1. 研究目的与意义
研究内容：
延胡索生物碱类成分的分离与鉴定。
2. 文献综述
延胡索化学成分、药理作用及指纹图谱研究进展
胡少约
（南京中医药大学 药学院 040012150）
【摘要】：紫堇属植物在世界范围内是良好的止痛药，延胡索即是其中典型的代表。延胡索具有显著的镇静、镇痛和催眠作用，在中国的应用历史已超过数百年。本文对延胡索的化学成分、药理作用以及指纹图谱方面进行了综述，以期对延胡索的进一步研究提供科学依据。
【关键词】：延胡索；化学成分；药理作用；指纹图谱
英文件附件，略。
引言
延胡索来源于罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuoW. T. Wang的干燥块茎，是著名的浙八味中的一种。最早史载于《神农本草经》，列为中品，味辛、苦，性温。具有活血，利气，止痛等功效，用于治疗胸肋、腕腹疼痛，经闭痛经，产后瘀阻，跌扑肿痛等症。本品为药典所载常用中药，全国多地区有分布，主产于江苏、浙江等地。现代研究发现，延胡索对心血管系统、神经系统等药理作用明显，临床应用较为广泛，日用量较大。本文在系统整理延胡索资料的基础上对延胡索化学成分，药理作用等方面做一综述，以期为将来进一步研究延胡索这一常用中药奠定基础。
1.延胡索化学成分研究
1.1延胡索化学成分概述
延胡索中的化学成分主要为生物碱,其中叔胺类含0.65% ,季胺类约0.3%。其中有d -紫堇碱(d-Coryda-line,即延胡素甲素)、d1-四氢巴马(d1Tetrahydropalma-ine,即延胡索乙素)、原鸦片碱(Protopine,即延胡索丙素)、l-四氢黄连碱(l-Tetrahydrocoptisine,即延胡索丁素)、d1-四氢黄连碱(即延胡索戊素)、l-四氢非洲防己碱(l-Tetrahydro-columbamine,即延胡索己素)、d-紫堇鳞茎碱(d-Corybulbine,即延胡索庚素)、d-海罂粟碱(d-Glaucine,即延胡索壬素及延胡索癸素)、α-别隐品碱(α- Allo-Oryptopine,即去氢延胡索寅素)等。[1]许翔鸿等[2]对延胡索中的生物碱进行了分离制备,从其总碱中分得13个生物碱单体,鉴定了其中的12个,其中异紫堇球碱(isocorybulbine)为首次从延胡索中分得;saulatine为首次从罂粟科植物中得,这也是首次从罂粟科植物中获得异喹啉苄咪唑啉型生物碱,以前此类生物碱仅在防己科和小檗科植物中发现。王文蜀[3]等从中药延胡索干燥块茎的乙醇提取物中分离并鉴定了6个化合物,其中Pontevedrine为首次从该药材中分离得到的生物碱。张晓丽[4]等分离并鉴定延胡索的化学成分,得到了13个化合物,其中oxoglaucine、降氧化北美黄连次碱、β-谷甾醇、胡萝卜苷为首次从该植物中分离得到,山嵛酸、香草酸、对羟基苯甲酸为首次从紫堇属植物分离得到。应用各种现代色谱分离方法分离了延胡索有效部位中的化学成分,并鉴定了9个生物碱类化合物,其中corunine、dehydrocorybulbine为首次分离得到的化合物。见表1
表1 延胡索中生物碱成分
Table 1 the alkaloids element of Coyrdalis yanhusuoW.T.Wang
序号 | 类别 | 名称 | 分子式 |
1 | 原小檗碱类 | 延胡索甲素（紫堇碱） | C22H27NO4 |
2 | 延胡索乙素 （四氢巴马汀） | C21H25NO4 | |
3 | 延胡索丙素（原鸦片碱） | C20H19NO5 | |
4 | 延胡索丁素（左旋四氢黄连碱） | C19H17NO4 | |
5 | 延胡索戊素（消旋四氢黄连碱） | C19H17NO4 | |
6 | 延胡索己素（左旋四氢非洲防己胺） | C20H23NO4 | |
7 | 延胡索辛素 （同上） | ||
8 | 延胡索壬素（右旋海罂粟碱） | C30H36N2O5 | |
9 | 延胡索癸素（右旋海罂粟碱） | C30H36N2O5 | |
10 | 延胡索子素（左旋四氢非洲防己胺） | C21H25NO4 | |
11 | 延胡索丑素（左旋四氢非洲防己胺） | C19H21NO4 | |
12 | 延胡索寅素（α-别隐品碱） | C21H23NO5 | |
13 | 四氢原小檗碱类 | 元胡宁（yuanhunine） | C21H25NO4 |
14 | 异元胡宁（isyuanhunine） | C21H25NO4 | |
15 | 延胡索庚素（右旋紫堇球碱） | C21H25NO4 | |
16 | ()-苍白紫堇胺（()-苍白紫堇胺） | C23H27NO4 | |
17 | 螺苄四氢异喹啉类 | (-)-四氢小檗碱（(-)-tetrahydroberine） | C20H21NO4 |
18 | 巴马亭 | C21H22NO4 | |
19 | ( )-N-甲基樟苍碱（( )-N-methyllaurotetanine） | C20H23NO4 | |
20 | 非洲防己胺 | C20H20NO4 | |
21 | 阿朴菲碱类 | 紫堇定（corydine） | C20H23NO4 |
22 | 球紫堇碱（ulbocapnine） | C19H19NO4 | |
23 | 紫堇块茎碱（corylulerine） | C19H21NO4 | |
24 | 海罂粟碱（glaucine） | C21H25NO4 | |
25 | 海罂粟酚碱（glaucinol） | C20H23NO4 | |
26 | 去氢海罂粟碱（dehydroglaucine） | C21H26NO4 | |
27 | 去甲海罂粟碱（demegiaucine） | C21H26N2O4 | |
28 | 前荷牡碱（prodicentrine） | C20H23NO4 | |
29 | 南天竹宁碱（domeslicine） | C19H19NO4 | |
30 | 去氢南天竹菲碱（dehydronantenine） | C20H22NO4 | |
31 | O-甲基南天竹碱（O-metyhlnontenine) | C20H21NO4 | |
32 | 南天竹林（nandinine） | C19H13NO5 | |
33 | 氧化南天竹菲碱（oxonantenine） | C19H11NO6 | |
34 | 紫堇二酮（corvdione） | C20H15NO6 | |
35 | 其他类 | 比枯枯灵(bieuculine) | C19H17NO6 |
36 | 紫堇明（corlunine） | C20H21NO6 | |
37 | 苏元胡碱甲（corphenanthrine） | C19H18NO7 | |
38 | 紫堇灵（corynoline） | C21H21NO5 | |
39 | 13-表紫堇灵（13-epicorynoline） | C21H21NO5 | |
40 | 白元胡碱（ambinine） | C23H30NO5 | |
41 | 6-氢血根碱（6-hydrosanguinarine） | C20H19NO4 | |
42 | 元胡菲碱（cpryphenanthrine） | C21H24NO4 | |
43 | 狮足草碱（leonticine） | C20H27NO3 |
图1 延胡索生物碱母核
Fig.1 Stem-nucleus of alkaloids in Corydalis yanhusuoW.T.Wang
化学式结构略，见附件。
除主要成分生物碱外，延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang 还含有大量淀粉、少量黏液质、挥发油、树脂，以及无机微量元素[5]。还含有羟链霉素、豆甾醇、油酸、亚麻酸、延胡索酸、谷甾醇、多糖[6]、10-二十九碳醇。
2.延胡索的药理作用
延胡索中生物碱具有很强的镇痛、镇静、降压和抗心律失常作用[5]。目前很多新的研究表明，延胡索还具有其他广泛的生理活性，如抗肿瘤、抗实验性胃溃疡、抗氧化、保肝[2]等。
2.1 对中枢神经系统的作用
2.1.1镇痛作用
延胡索辛散温通，既能活血又能行气，气行血活，通则不痛，故历来作为止痛要药，被誉为中药中的吗啡。其镇痛的主要活性物质为生物碱，其中以延胡索乙素作用最强，延胡索甲素、延胡索丑素次之，但镇痛作用都不及吗啡。目前认为延胡索的镇痛作用机制可能是: ①抑制网状结构的激活系统; ②阻滞纹状体和伏膈核的D2受体，使纹状体亮氨酸脑啡肽含量增加，通过脑啡肽、内啡肽神经元作用于中脑导水管周围灰质(PAG) ，再通过PAG-延髓外侧网状旁巨细胞核-脊髓背角神经通路，抑制痛觉从脊髓水平的传入，从而发挥镇痛作用; ③l-THP 能够改变体内 Ca2 的流动，从而影响多种囊泡相关和膜相关蛋白间的相互作用，并影响神经末梢突触囊泡释放神经递质，因此离子通道相关蛋白功能或含量的改变可能与 l-THP 的镇痛作用相关; ④延胡索乙素对大鼠慢性压迫背根节神经元形成的慢性腰背痛的镇痛作用研究发现其可抑制神经元异位自发放电并且具有剂量依赖性，这一结果提示延胡索乙素抑制自发放电可能是延胡索抑制周围神经系统的疼痛机制之一[6]。
2.1.2镇静催眠作用
延胡索及其有效成分延胡索乙素，对兔、犬及猴均有镇静催眠作用，延胡索乙素能明显降低小鼠自发与被动活动，并可阻断脑干网状结构的一些下行性功能，抑制条件反射，延长环己巴比妥钠的睡眠时间，可对抗小量苯丙胺的兴奋作用，降低大量苯丙胺的毒性。延胡索乙素还能对中暑大鼠的神经损伤起到保护作用。除此之外,延胡索乙素对大鼠有轻度的降低
体温作用[8]。延胡索丑素的镇静、安定作用较乙素弱，癸素则更弱。有报告指出，延胡索中海罂粟碱能延长可溶性环已烯巴妥或水合氯醛引起的睡眠时间。
Wai等[9]以高架十字迷宫模型研究发现,po dl-四氢黄连碱(dl-THP)具有抗焦虑的作用,这一作用至少部分与GABAA受体的苯二氮结合位点有关。dl-THP能够通过抑制杏仁体释放多巴胺来抑制由印防己毒素诱导的大鼠自主运动(包括水平运动、垂直运动以及运动距离)和旋转次数增加,也能减少大鼠在冰水中的自主运动频率[10]。
2.2对心脑血管系统的作用
胡甜甜[8]等人考察了延胡索中的单体化合物抗大鼠心肌细胞H9c2缺血缺氧的活性，结果表明l-四氢黄连碱、d-紫堇碱、l-四氢巴马汀、小檗碱对心肌细胞H9c2缺血性损伤具有一定的保护作用，且保护效应与剂量正相关。有实验表明延胡索的提取物具有显着的扩张兔心和在体猫心的冠状血管，降低冠状动脉阻力与增加冠脉流量等作用，并可显著提高实验动物对常压或减压缺氧的耐受力；延胡索能够降低有缺血再灌注引起的大鼠脑梗死[11]。
有实验表明l-四氢巴马汀能减少人脐静脉内皮细胞（HUVEC）细胞间黏附分子ICAM-1和E-selection的表达，具有抗炎效果，有成为抗炎症药物的潜力[12]。去氢延胡索甲素(DHC)是延胡索中具有抗冠心病作用的主要活性成分，可增加冠脉血流量及心肌营养性血流量，保护缺血心肌。研究表明，DHC能在正常和缺氧情况下，显著地抑制心肌离子浓度的增加，降低RyR基因的转录和蛋白表达，起到降低心肌细胞内钙的作用，从而起到心肌保护的作用。Wu 等通过冠状动脉结扎制造大鼠心力衰竭模型，观察延胡索提取物对心衰模型的影响，发现其能减小心肌梗死面积，降低左心室舒张末压，提高左心室内压最大上升速率，并能显著低左心室/体重比、肺/体重比，抑制神经激素的活性[13]。
2.3对消化系统的作用
延胡索某些成分对实验性胃溃疡有保护作用，如SC去氢延胡索甲素,对大鼠的实验性胃溃疡特别是幽门结扎或阿司匹林诱发的胃溃疡均有一定保护作用,对胃液分泌及胃酸均有抑制作用。延胡索乙素具有抗5-羟色胺的作用。其拮抗作用与西米替丁不同，西米替丁为竞争性拮抗; 而延胡索已素能使最大泌酸反应下降，为非竞争性抑制。
2.4抗肿瘤作用
目前，从中药中筛选开发具有抗肿瘤作用新药，对于抑制肿瘤侵袭，转移及改善肿瘤患者预后，提高生存率具有十分重要的意义。延胡索中延胡索碱，延胡索乙素，小檗碱，黄连碱具有一定的抗肿瘤作用，而小檗碱，巴马汀，d-海罂粟碱，d-易波尔定在体外不仅具有抑制细胞增殖和抑制转移作用[14,15]还具有潜在的抗血管生成作用。
有研究表明，不同浓度的延胡索总碱均能诱导MKN-228细胞凋亡，暗含了其抗肿瘤机制。实验表明,从延胡索根茎中分离提取得到的元胡多糖YhPS-1能抑制小鼠体内路易斯肺癌和S180细胞瘤的生长[6]。除此外,延胡索乙素能够通过改变P-gp糖蛋白功能起到逆转肿瘤多药耐药性的作用[12],也能增强长春新碱对白血病细胞株的抑制作用。延胡索中延胡索乙素对K562白血病细胞株抑制作用的IC50为39.2μg/ml[16]。
2.5其他
延胡索中DHC能够抑制5-羟色胺导致的小鼠耳肿胀，具有一定抗炎活性。其总生物碱还能延缓小鼠衰老，增强记忆功能，其作用机制为：延胡索总生物碱能抑制 AChE 活力，
维持胆碱能神经系统功能的正常，增强超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活力，恢复机体抗氧化能力，增强机体清除自由基的能力。有报告指出，甲基延胡索乙素是非去极化型神经肌肉阻断药，其肌松部位在外周。和筒箭毒碱相比，效价低而作用较弱; 其神经阻断作用能被新斯的明对抗。李秋月[17]等人研究了延胡索活性部位中7个主要季胺碱成分非洲防己碱、蓝堇辛、脱氢紫堇鳞茎碱、13-甲基巴马士宾、巴马亭、小檗碱和脱氢延胡索碱在Caco-2细胞模型中的吸收转运，以吸收渗透系数为参数，发现延胡索季胺碱成分的肠道吸收较差，所检测的7种季胺碱的转运则可能是依靠载体介导的主动转运，相对地，蓝堇辛和13-甲基巴马士宾的吸收要好于其他5种生物碱。
刘扬子[18]等人应用人源肠内菌丛在厌氧、37℃条件下分别与延胡索甲素和延胡索乙素共温孵培养，计算转运参数和表观渗透系数发现CDL和THP在人源肠内菌丛温孵体系没有发生生物转化。进一步证明了它们以被动扩散为主的吸收机制，从而为确定延胡索有效成分亦或效应物质提供了肠吸收方面的依据。
苗凤茹[19]等人对延胡索提取物给药后大鼠血浆进行成分的定性研究，结果从大鼠口服延胡索提取物后血浆含有延胡索乙素、脱氢紫堇碱、四氢黄连碱，紫堇杷明碱、异紫堇杷明碱、小檗碱、延胡宁和巴马亭。苏晓悦[20]等人通过提取延胡索总生物碱后给大鼠灌胃，然后注射Iso致心肌缺血，观察延胡索总生物碱对Iso诱导急性心肌缺血大鼠心功能下降的影响，发现高剂量和中剂量组对它有缓解作用，但并未揭示其作用机制。
3.指纹图谱研究
中药色谱指纹图谱系先进的色谱分析技术[21]，可以对相关的中药材，如同种属不同产地的药材、等进行分析，对得到的化学信息进行综合比对及数据处理，最终得到其共有的、具有特异性的特征图谱及相关参数，借以鉴别中药品种的真伪，评价药物质量的优劣，指导中药材的GAP种植。因此，有必要对延胡索药材质量评价方法确保延胡索质量稳定直接关系到延胡索药材及其相关制剂的疗效。以前大多已延胡索乙素为指标，应用HPLC法测定其含量控制药材质量，随着对延胡索药材药效的深入了解，目前也有较多以5到6种生物碱成分为参考指标，更全面更深入的反应了HPLC指纹图谱的特征性应用。
3.1不同产地鲜品及炮制品的指纹图谱研究
周乐华[22]等人通过比较不同产地延胡索药材的鲜品、水煮品、醋煮品和酒炙品的高效液相指纹图谱，结果发现各产地的鲜品及炮制品间的相似度均在0.9~1之间，并且炮制后的延胡索中多数成分含量均有所升高，东阳药材炮制后增加了一个色谱峰。通过计算已知有效成分在炮制品中的含量范围，证明鲜品炮制前后峰的数量变化不大，只是成分的含量有所增减。通过采用指纹图谱测定已知成分的含量范围的方法，来研究和控制延胡索药材内在质量。王荣[23]采用中药指纹图谱的研究方法，对3个不同产地炮制方法不同的制延胡索和鲜延胡索进行分析，发现在鲜延胡索和不同制品延胡索的指纹图谱中，峰的数量和出峰时间相似度极高，但是峰面积有明显的差异，得出结论酒制延胡索中5中有效成分含量最高，在临床使用上以酒制品为佳。不同品种醋制延胡索也有区别，李先端[24]等人对不同品种的醋制后的延胡索指纹峰进行了比较，发现醋制后除了延胡索乙素以外，还有一系列峰面积也较生品有不同程度的增高。詹汉英[25]等人应用HPLC方法建立延胡索药材的RP-HPLC指纹图谱，研究不同产地延胡索药材的质量差异，利用对照药材指纹图谱对21批样品进行聚类分析，得出不同产地炮制前后延胡索药材指纹图谱有不同，分别建立共有模式，相似度较好，聚类分析结果表明个别药材质量较差。他们并从中得出结论炮制与否对药材延胡索药材的化学组成有所影响，但各地延胡索药材质量差异不大，采用RP-HPLC方法分别建立炮制和为炮制延胡索药材的指纹图谱，方法重现性好，可用于延胡索质量评价和品种鉴别。费艳美[26]等人通过考察了12个不同产地的延胡索药材，建立延胡索药材的HPLC指纹图谱，应用kromasil,C18,2504.6mm柱，柱温25℃，流动相为乙腈-0.1％醋酸水溶液（三乙胺调pH为6）进行梯度洗脱，流速为1.0mL.min-1，紫外检测波长为280nm，采用色谱指纹图谱相似度评价2004A版软件计算不同产地延胡索指纹图谱相似度，结果确定了14个共有峰，建立了延胡索药材HPLC指纹图谱，反映了延胡索药材的内在组成，可作为延胡索的质量控制方法。窦志英[27]等人采用反相高效液相分别测定延胡索生品与不同炮制品中原阿片碱、延胡索乙素、盐酸小檗碱的含量，并对其进行比较发现醋煮延胡索除原阿片碱含量比生品高之外，盐酸小檗碱、延胡索乙素含量都较生品低，为指导制定延胡索药材饮片的质量标准提供了科学依据。游修琪[28]等人采用HPLC对浙江磐安、东阳等地的延胡索不同炮制样品进行HPLC指纹图谱比较，结果发现不同炮制品的HPLC指纹图谱共有峰特征明显，不同炮制品之间及炮制前后指纹图谱有差异。此次研究用HPLC法建立了延胡索不同炮制品的HPLC指纹图谱，初步研究了不同炮制品之间的差别，为延胡索产地加工优选方法提供了一定的科学依据。梁晶[29]等人采用化学计量学方法对21种不同产地的延胡索中药色谱指纹图谱进行化学模式识别，并对不同的化学模式识别方法进行比较。通过将指纹图谱信息进行预处理，经过峰对齐及标准化后，用MATLAB数据处理软件进行模式识别分析，证明此种方法结果可靠，可用于不同产地的中药延胡索的分类和鉴别。
3.2不同部位的指纹图谱研究
程星烨[30]等人为进一步了解延胡索治疗心血管疾病的主要有效成分，采用HPLC-UV对已筛选出的延胡索抗心肌缺血活性部位进行了研究，建立了延胡索抗心肌缺血活性部位的HPLC指纹图谱，确立了指纹图谱中的12个共有峰，并利用对照品比对和LC-MS2技术对其中8个色谱峰进行了指认。该研究不仅为延胡索抗心肌缺血活性部位的质量控制提供了方法，而且也为更深入的药理及制剂研究提供了依据和参考。目前对延胡索中药材或饮片的质量评价在质量控制指标上主要集中在延胡索乙素[31-32]上，这种对单一成分的检测不足以全面反映药材饮片的质量。韩月[33]等人在对延胡索饮片多成分同时测定研究的基础上，采用非水毛细管电泳（NACE）对不同产地（批次）的延胡索进行指纹图谱研究，以延胡索乙素为参照物（IS），测定其指纹图谱，并作模糊聚类法分析和相似度评价，并将炮制前后的药材进行比较分析，发现炮制前后的指纹谱中共有峰相对峰面积差异显著。该方法准确可靠，重现性好，为延胡索饮片内在质量的综合评价和控制提供依据。
3.3延胡索及其混淆品夏天无的指纹图谱比较
延胡索来源于罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T. Wang的干燥块茎，能活血散瘀，理气止痛，主产于浙江。夏天无来源于罂粟科植物伏生紫堇Corydalis decumbens(Thunb.)Pers.的干燥块茎，用于治疗高血压、风湿性关节炎、坐骨神经痛等病，主产于江西、浙江等地。由于是同科植物，所以二者含很多相同的成分，如延胡索乙素、延胡索丙素等[34]，临床上有时将其混用。孟舒[35]等人以延胡索乙素和原阿片碱对照品为参照，采用反相高效液相色谱法，对二者的HPLC指纹图谱进行比较研究，建立了一种能够较全面反映其内在品质，并能对其质量进行控制的延胡索真伪品的指纹图谱，结果显示出不同来源的正品延胡索HPLC指纹图谱十分相似，而与易混品相比则显示出完全不同的指纹图谱特征。该方法简便，准确，可根据二者高效液相图谱的特有峰快速、准确鉴别夏天无和延胡索药材。聂孝平[36]等人采用用薄层色谱全程扫描的方法建立制剂的薄层指纹图谱,通过与延胡索药材、夏天无药材薄层指纹图谱对比,确定制剂薄层指纹图谱中延胡索和夏天无各自的特征峰归属,以特征峰有无来鉴别延胡索、夏天无。结果显示在制剂指纹图谱中分别有延胡索和夏天无的特征峰归属。该实验证明了运用薄层指纹图谱法可以同时鉴别制剂中的延胡索和夏天无,此方法快速、结果直观,可用于制剂中的质量控制。
4.展望
近年来，有关延胡索的化学成分及分离提取、定量分析、指纹图谱和体内动态等方面的研究已经取得一定的进展，化学成分主要是生物碱，当然也有部分对脂肪酸的研究。分离提取技术较多，质量评价一单指标质控的研究比较广泛，而指纹图谱和体内动态方面是近几年来的研究热点。从大量的文献可以发现多数研究是针对单一成分延胡索乙素，而对原药材的多成分研究较少。另外，对于延胡索有效镇痛成分和治疗胃溃疡等方面药理作用的体内动态研究也逐渐升入。因此对延胡索有必要做进一步研究，为更加深入地开发延胡索的药用价值知道延胡索临床应用提供科学依据。
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3. 设计方案和技术路线
研究方案
1.样品的收集
本品为药典所载常用中药，为著名浙八味之一，而临床大多使用浙江产地延胡索，故延胡索原药材选择浙江产。延胡索饮片（醋制）购于药材公司。
4. 工作计划
研究进度
1.8- 2.18 查阅并整理文献资料
5. 难点与创新点
特色与创新
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