1. 研究目的与意义
通过对复方硫黄乳膏质量标准的研究，发现该产品为中成制剂，其处方中的硫磺应可使用中药饮片硫磺，通过咨询江苏省药监局相关部门的领导，确认复方硫黄乳膏产品中现使用的升华硫可变更中药饮片硫磺。
对使用中药饮片的硫磺进行选型，进行相关小试、中试生产，并放大3批次大生产及稳定性考察试验。符合要求后将升华硫替换成中药饮片硫磺，这样既合规又不影响产品质量。
同时针对复方硫黄乳膏效期短，我们一同进行加速稳定性试验和长期稳定性考察将产品效期由24个月延长到36个月。
2. 文献综述
变更复方硫黄乳膏原料药升华硫的研究
摘 要：由于目前复方硫黄乳膏中硫磺采用的原料药为升华硫，被其他公司垄断，加之产品有效期短，仅为24个月，不利于产品销售。综合考虑，复方硫黄乳膏为中成药，可采用中药饮片级硫磺。
通过对中药饮片级硫磺选型、小试及中试试验并对中试3批复方硫黄乳膏进行加速稳定性试验及长期稳定性试验，将产品效期适当延长。可以使生产计划得到合理的安排，不会因产品的效期而影响产品销售，在市场上具有竞争力。
关键词：复方硫黄乳膏；变更原料选型；加速稳定性试验；长期稳定性试验
一、产品质量标准研究
复方硫黄乳膏为淡黄色的乳膏；气芳香。其执行标准为：《卫生部药品标准》中药成方制剂第九册1
复方硫黄乳膏
Fufang Liuhuang Rugao
【处方】硫磺 42g 硼砂 42g
【制法】以上二味，取硼砂与乳膏基质适量，在水浴上加热，至硼砂完全溶解，再继续加热30分钟，加入硫磺及羊毛脂10g，搅匀，冷至室温，再加入苯甲酸钠、香精、色素及乳膏基质适量，使成1000g，研磨成细腻的乳膏，分装，即得。
【性状】本品为淡黄色的乳膏；气芳香。
【鉴别】取本品1g，加水10ml，加热溶解，滤过，滤液及滤渣照下述方法试验：
（1）取滤液1～2滴点于姜黄试纸上，显棕红色，再加盐酸1滴变为黄色，放置后变为红褐色，干后颜色加深，再加氢氧化钠试液1滴，显蓝黑色。
（2）取滤渣置酒精灯火焰上燃烧，火焰显蓝色，并有二氧化硫的刺激性臭气。
【检查】 酸碱度 取本品0.1g，加水至10ml使溶解，分置二支试管中，一管加入溴麝香草酚蓝指示液1滴，显绿色或蓝色；另一管加麝香草酚酞指示液1滴，不得显蓝色。
其他 应符合乳膏剂项下有关的各项规定（中国药典2015年版通则0109）。
【含量测定】取本品约2g，精密称定，置锥形瓶中，加亚硫酸钠溶液（1→20）40ml，加热回流至硫完全溶解，放冷，加甲醛试液10ml与醋酸6ml、水50ml、淀粉指示液2ml，用碘液（0.1mol/L）滴定，即得。每1ml的碘液（0.1mol/L）相当于3.207mg的S。
本品含硫（S）量应不低于标示量的80.0%。
【功能与主治】解毒，杀虫，疗疮，止痒。主用于疥癣、湿疹等皮肤病及脂溢性皮炎。
【用法与用量】外用，用水溶解后洗涤患处。本品亦可用于洗澡、洗头。
【规格】100g；250g
【贮藏】密闭，置阴凉处。2
二、变更原料（由升华硫变更中药材硫磺）选型
我们首先对中药饮片级硫磺生产厂家进行供应商审计，确认该供应商符合合格供应商标准，索取硫磺（不同目数：片状、300目、400目）样品各2000g进行实验室小试，确认试制的中间产品质量符合标准要求，并购买市场上畅销的浙江一新制药有限公司与新乡市琦宁药业有限公司生产的复方硫黄乳膏进行分析对比，我们发现片状的硫磺性状不符合要求，内有硫磺颗粒，虽然鉴别及含量符合，仍达到质量标准要求，而其他2种小试结果基本符合要求，所以我们就将升华硫使用中药饮片级硫磺替代，我们对使用中药饮片的硫磺进行3批次中试生产，并进行稳定性考察试验。符合要求后将升华硫替换成中药饮片硫磺，这样既合规又不影响产品质量。 3
三、与相关产品进行比对试验
浙江一新制药有限公司生产的复方硫黄乳膏批号为16032801；新乡市琦宁药业有限公司生产的复方硫黄乳膏批号为160114；我公司生产的2批小样批号为A171001、A171002
标准 | A171001 | A171002 | 浙江一新 16032801 | 琦宁药业 160114 | |
性状 | 本品为淡黄色的乳膏、气芳香 | ||||
鉴别（1） | 呈正反应 | ||||
鉴别（2） | 呈正反应 | ||||
检查 酸碱度 | 呈正反应 | ||||
含量测定（含硫） | 不低于80% |
通过对比试验确认哪一种规格的中药饮片硫磺更符合产品质量标准要求。
四、延长药品有效期的目的
由于目前复方硫黄乳膏有效期短，产品有效期仅为24个月，不利于产品的销售。所以对上述3批中试产品同进行加速稳定性试验和长期稳定性考察将产品效期由24个月延长到36个月。通过适当延长复方硫磺乳膏的有效期，可以使生产计划得到合理的安排，不会因产品的效期而影响产品销售，在市场上具有竞争力。有利于继续扩大市场份额，增加公司经济效益。2
五、变更药品有效期的依据
根据《药品注册管理办法》4中的有关要求及《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》5的规定，我们对药品有效期变更只限于延长有效期，对贮藏条件不涉及变更。
这种变更是指药品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。
有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果一般需采用至少3批生产规模产品按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行考察，如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。延长药品有效期应不超过稳定性长期留样试验已完成的时间。药品有效期最长不超过五年。
按照确定的稳定性试验方案，对至少3批生产规模产品稳定性进行考察。如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。同时，与变更前稳定性试验数据进行比较。
稳定性试验方案一般包括样品有关信息（批号、批产量、生产时间等），试验项目及试验方法，稳定性试验安排（考察时间及进行的检查项目），各项检查可接受的限度或范围。
六、稳定性实验的目的
稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
稳定性试验的目的是考察药物制剂在高温、高湿、强光照射的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
七、稳定性考察研究
由于实习时间限制，完成2017年中试生产的3批复方硫黄乳膏进行0个月、1个月、2月份、3个月、6个月的加速稳定性考察，仅对中试生产的3批复方硫黄乳膏进行0个月、3个月、6个月、（9个月、12个月）的长期稳定性考察试验，若在6个月加速稳定性和6个月长期稳定性考察后结果符合标准要求，则变更原料药升华硫到硫磺，符合已上市化学药品变更研究的技术指导原则。后续复方硫黄乳膏的效期由公司继续进行。5
八、复方硫黄乳膏加速稳定性考察试验情况
试验日期：2017年11月10日∽2018年5月15日
方法：取三个批号（A171101、A171102、A171103）市售样品，在温度30℃2℃、相对湿度655%的条件下放置6个月，所用设备为药品综合稳定性试验箱（该试验箱具有光照、加温、加湿功能）能控制温度2℃、相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。
九、复方硫黄乳膏长期稳定性考察试验情况
试验日期：2017年11月1日∽2018年5月6日
方法：取100g复方硫黄乳膏样品三个批号（A171101、A171102、A171103）放入温度为30℃2℃、相对湿度655%的条件下放置12个月，所用设备为药品综合稳定性试验箱（该试验箱具有光照、加温、加湿功能），定期以0、3、6、9、12、18、24、36个月取样检测。
参考文献
（1）《卫生部药品标准》中药成方制剂第九册
（2）中国药典2015年版第四部通则9001
（3）《变更国内生产药品有效期补充申请中的常见问题及技术要求》
（4）《药品注册管理办法》
（5）《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》
（6）《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》
（7）《化学药物稳定性研究技术指导原则》
（8）《中国药事》2012年第267卷第三期 辽宁省食品药品监督管理局技术评审中心
（9）《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》
（10）《药物稳定性试验指导原则》
3. 设计方案和技术路线
1、对中药饮片硫磺生产厂家进行供应商审计，确认该供应商符合合格供应商标准，索取硫磺（不同目数：片状、300目、400目）样品各2000g。
2、进行实验室小试，确认试制的中间产品质量是否符合标准要求。
3、购买市场上畅销的浙江一新制药有限公司与新乡市琦宁药业有限公司生产的复方硫黄乳膏进行分析对比。
4. 工作计划
1、9月上旬：查阅文献资料、调研，寻找原料，熟悉药品注册管理办法。
2、9月下旬：完成不同规格硫磺筛选，其中主要工作内容有性状、鉴别及含量测定。
3、10月：进行实验室小试，确认试制的中间产品质量是否符合标准要求。
5. 难点与创新点
1、使用中药饮片硫磺替代原料药升华硫。
2、采用的硬脂酸、十六十八醇等油脂类物质，经油水化合而形成的乳膏基质，性状稳定，不易变质，而且具有滋润皮肤的功效，同时易于清洗。
3、与国内市场上同类产品相比，通过适当延长复方硫黄乳膏的有效期，可以使生产计划得到合理的安排，不会因产品的效期而影响产品销售，在生产上具有竞争力。
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