1. 研究目的与意义
一、毕业设计（论文）的内容
按照中药新药审评要求进行药学研究，完善制剂工艺，开展制剂质量标准的规范化研究、构建制剂质量标准体系并进行制剂稳定性考察。1、狼疮清颗粒的质量标准研究：（1）饮片、中间体、制剂中的指标性成分的定性、定量研究。
（3）产品性状与制剂通则检查。（4）中间体、制剂的指纹图谱的研究。2、狼疮清颗粒的初步稳定性研究：中间体：参照国家药典和SFDA的相关规定，进行室温留样稳定性试验、光照稳定性、吸湿稳定性等试验。
2. 文献综述
中药颗粒剂的质量标准研究进展
殷乐
（南京中医药大学药学院041211140）
摘要通过查阅相关文献，综述了现行的常用中药颗粒剂质量标准研究及相关方法，为本项目的研究对象----狼疮清颗粒的质量标准研究提供参考。
关键词中药颗粒剂质量标准测定方法
中药制剂质量控制问题一直是业内普遍关心的核心问题之一。我国中成药在剂型改进的方面取得了显著的进步，质量控制也由以前的感观经验判断、一般理化鉴别发展到现在的色谱分析、指纹图谱、多指标定量分析等方法。质量控制方法较之以前更准确、有效、实用。但是，目前我国中药制剂质量控制方法仍面临着诸多问题，其核心是质量控制标准不能准确反映制剂质量疗效，仍然是制约我国中药制剂发展的关键和瓶颈问题，严重影响着我国中药现代化和国际化进程。本文就中药颗粒剂质量标准研究，参考相关文献，探讨中药颗粒剂质量控制的内容和方法。
1、制剂通则检查研究：
常规的检查应根据中国药典(现行版)对各剂型的要求进行,颗粒剂的检查应包括以下几个方面：①粒度除另有规定外，照粒度和粒度分布测定法（附录ⅪB第二法双筛分法）检查，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过供试量的15％。②水分照水分测定法（ⅨH）测定，除另有规定外，不得过6％。③溶化性取供试品一袋（多剂量包装取10g），加热水200ml，搅拌5分钟，立即观察，应全部溶化或呈混悬状。可溶颗粒应全部溶化，允许有轻微浑浊；混悬颗粒应能混悬均匀。④装量差异单剂量包装的颗粒剂，照下述方法检查，应符合规定。检查法：取供试品10袋，分别称定每袋内容物的重量，每袋装量与标示装量相比较，按表中的规定，超出装量差异限度的不得多于2袋，并不得有1袋超出限度1倍。
标示装量 | 装量差异限度 |
1g及1g以下 | 10％ |
1g以上至1.5g | 8％ |
1.5g以上至6g | 7％ |
6g以上 | 5％ |
⑤装量多剂量包装的颗粒剂，照最低装量检查法（附录ⅪC）检查，应符合规定。⑥微生物限度照微生物限度检查法（附录ⅫC）检查，应符合规定。根据检查下来的结果确定检查的标准。
二、鉴别研究：
鉴别通常包括显微鉴别、一般理化鉴别和色谱鉴别，色谱鉴别在中药复方制剂中应用最为广泛，其中薄层色谱法是近几版《中国药典》上收载较为普遍的方法之一，由于其鉴别方法具备样品用量少、方法简便、适用范围广且重复性好等特点，其在中成药质量控制中被广泛应用，王帆在研究复方白芍颗粒的质量标准时，在鉴别项时用薄层色谱法进行了各种药材的鉴别［1］。
三、含量测定研究：
新药多以多味中药复方制成，每种药材又分别含有多种成分,若是把这些成分从全部从复方制剂中一一作鉴别或含量测定是不现实的，只能有选择性地挑选一些药材或成分作鉴别或含量测定［2］。有些中药制剂处方中，某味药材的主要化学成分非常明确，或者君药中某一单体成分含量较高，且检测方法稳定，那么通常会选择这一成分作为含量测定的指标成分。郭雪红在齐墩果酸滴丸进行含量测定时，按照中国药典以HPLC法进行齐墩果酸的测定［3］。此外，有些制剂中单体成分含量都不太高，或无好的检测方法，而有效成分大多为生物碱、挥发油、总糖、总苷、总黄酮、总有机酸，为保证此类成分的作用，可以利用这一类成分的含量测定作为整个药品的含量检测标准。常用的含量测定方法有一般的化学方法(容量、重量法)、比色法、分光光度法、GC（气相)、HPLC(高压液相）、薄层一分光光度法、薄层扫描法、综合定量法以及生物检定法等。选择哪种方法要根据被测成分的性质和实际条件,还应借鉴前人的经验，也可借鉴中国药典对中药材的鉴别和含量测定的方法。例如，克泻泰胶囊的含量测定对象为黄连的小檗碱,对黄连的小檗碱含量测定方法大多用反相高压液相法。而梁群欢借鉴了中国药典(1990年版)对黄连小檗碱的薄层色谱法定性鉴别的条件,用薄层扫描法对黄连的小檗碱进行含量测定［3］。孙京峰在注射用克林霉素磷酸酯的制备及质量标准研究中，也采用了HPLC法进行克林霉素磷酸酯的含量测定［4］。所以，现在大部分药品的含量测定都是用高效液相色谱法来进行的。
在制定新药的质量标准时,我们必须考虑到如何确定含量测定的合理限度问题。中药含量限度规定的方式,根据现行各级标准可归纳为二种,一种是规定下限,如中国药典2010年版第一部规定黄芩含黄酮以黄芩苷计算,不得少于4.0%,另一种是规定一定值,如对剧毒药马钱子,为了保证其中的士的宁含量,将马钱子粉用淀粉稀释至含士的宁为0.8％。无论采取哪一种,都会碰到确定含量限度的向题。梁群欢通过对克泻泰胶囊20次的含量测定试验,求出平均值,再下调20%作为成品的含量限度最低值，将平均值2.61%下调20%作为成品盐酸小聚碱的含量限度[2]。在颗粒剂中，通常通过测定10批以上大生产中间体及产品样品的数据，确定中间体、成品中指标成分含量的限度。
四、指纹图谱研究：
指纹图谱是评价含多种组分的复杂中药样品的整体质量的有效手段[5]。美国FDA在植物药制品指导原则中允许申报者提供产品的色谱指纹图谱资料,德国药用植物学会、英国草药典、印度草药典以及加拿大药用及芳香植物学会也都将指纹图谱作为质量控制标准的内容之一[6]。因此，我们在研究中药颗粒剂的质量标准时，也应该建立指纹图谱作为标准之一，通常采用HPLC法。李文博等人通过变换波长检测,得到融合327和280nm下信息的色谱图,避免了单波长检测可能造成的信息缺失,提供了更全面的指纹信息,并将共有色谱峰在药材中进行归属,使得有关该制剂的质量控制能够深入到相关药材[7]。孙国祥、任培培等在高效液相色谱法(HPLC)法测定银杏达莫注射液中双嘧达莫和银杏总黄酮含量的基础上[8,9]，以定性相似度S与比率定性相似度S、投影含量相似度C和定量相似度P构成的双定性双定量相似度法评价银杏达莫注射液的质量[10]。我们可以借助类似的方法，先得到融合的色谱图来建立指纹图谱，在以定性相似度S与比率定性相似度S、投影含量相似度C和定量相似度P构成的双定性双定量相似度法来建立中药颗粒剂指纹图谱的质量标准。
综上所述，传统的单一成分的含量限定已不能全面控制制剂的质量，需要
进行多成分、多指标的含量测定以及指纹图谱的分析来建立中药颗粒剂的定量标准，结合定性分析和制剂通则研究，共同形成中药颗粒剂的质量标准体系。
参考文献：
［1］王帆.复方白芍颗粒的制备及质量标准研究[D].合肥：安徽中医药大学，
2013:9
［2］梁群欢.新药(中药)质量标准的研究和制定[J].中药材，1993,17（3）:41-42
［3］郭雪红.齐墩果酸滴丸的制备及质量标准评价[D].天津：天津大学，2011,33-34
［4］孙京峰.注射用克林霉素磷酸酯的制备及质量标准研究[D].山东：山东大学，2010,46
［5］孙国祥，张静娴.系统指纹定量法鉴别龙胆泻肝丸质量[J].分析化学，2009,37(8):1183~1187
[6]许怀勇.中药指纹图谱在药品质量控制中的应用[J].医学导报，2009,28(2):2
[7]李文博，韩建平，高钧，倪倩，航太俊.养血清脑颗粒的高效液相色谱指纹图谱研究[J].分析化学研究简报，2011,39（3）:387-39118~220
[8]张雪梅，刘斐.银杏达莫注射液的制备及含量测定[J].中国药业，2005,14(11):44
[9]张惠东.用高效液相色谱测定注射用银杏达莫的含量[J].上海医药，2004,25(11):511
[10]孙国祥，任培培，毕雨萌，毕开顺，孙毓庆.双定性双定量相似度法评价银杏达莫注射液的高效液相色谱指纹图谱[J].色谱，2007,25（4）：518-523
3. 设计方案和技术路线
研究方案：
1、质量标准研究（1）饮片、中间体、制剂中的指标性成分的定性、定量。鉴别：TLC法鉴别颗粒剂中赤芍、牡丹皮、漏芦、白术等的主要指标性成分。含量测定：①HPLC法测定赤芍、秦艽中指标性成分的含量；②指标成分含量限度的确定：⑵测定10批以上大生产中间体及产品样品的数据，确定指标成分含量的限度。
（3）产品性状与颗粒剂通则下检查。颗粒剂：参照中国药典颗粒剂通则项下要求，建立性状、鉴别、水份、粒度检查、装量差异、溶化性、含量测定、微生物限度标准。（4）中间体、制剂的指纹图谱的研究采用HPLC法研究建立狼疮清颗粒指纹图谱。2、稳定性研究中间体：参照国家药典和SFDA的相关规定，进行室温留样稳定性试验、光照稳定性、吸湿稳定性等试验。
4. 工作计划
第一阶段：2022.01-02文献综述，思路形成，实验方案制定；
第二阶段：2022.02-03实验条件选择；
第三阶段：2022.03-05进行实验研究；
5. 难点与创新点
按照国家新药审评中心对中药新药的相关技术要求，采用现代分析技术，全面、系统地对狼疮清制剂开展质量标准和初步稳定性研究，最终形成狼疮清颗粒的质量标准（草案）并确定制剂有效期。
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