对氨基苯甲酸乙酯中钯残留检查的方法学研究开题报告

对氨基苯甲酸乙酯中钯残留检查的方法学研究

综述

钯是一种贵金属，具有无法替代的理化性质，如超高的导电性、强吸氢性和优良的催化性能等，故被大量应用于各工业领域。钯在自然界中与铂、银等元素相伴而生，作为一种重要的贵金属，具有较高的经济应用价值^【1】。与此同时，由于钯在催化剂方面的广泛应用，导致产物中会有痕量钯的残留，若钯的残留不被控制，药物中残留的钯还会进一步影响其制剂，钯作为一种重金属，会对人们的身体健康造成危害。

殷跃凡等^【2】对原料药中重金属钯的残留清除方法开发进行了评述，重金属钯在金属催化剂风险级别分类管理中被归为第一类中的1A亚组，欧洲药品评审局（EMEA）在2008年颁发了金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导原则，对钯含量限度进行了规定，在药品中日允许暴露量口服为100g/d，浓度为1010^-6；注射为10g/d，浓度为110^-6。清除残留在API中的重金属钯越来越受到医药研发工作者的重视。根据ICH Q3D元素指导原则，为保证药品质量，保障人用药安全，药物中的钯残留检查已成为检测的重要项目^【3】。

测定钯的方法有很多，如分光光度法、电感耦合等离子体质谱法、原子吸收法等，下面对近年来钯的测定进行综述。

1 分光光度法

分光光度法是通过测定被测物质在特定波长处或一定波长范围内光的吸收度，对该物质进行定性和定量分析的方法。因其操作简便、快速，测定结果稳定、准确且仪器使用性价比高等优点，目前仍被国内外实验室广泛使用。

江燕妮^【4】使用碘化钾-丙酮分光光度法测定钛合金中钯的含量。采用盐酸-氢氟酸溶剂试样，在丙酮存在下，钯与氯化亚锡-碘化钾形成蓝绿色络合物，于分光光度计波长595nm处测量其吸光度。按照实验方法测定样品中钯含量，结果的相对标准偏差为1.53%~5.20%，回收率为98.5%~101.0%。并与ICP-AES法的测定结果进行比较，结果基本一致，证明该法测定结果准确、可靠。

Du等^【5】推荐了一种灵敏度高，且选择性好的催化动力学分光光度法测定钯的方法。该方法是基于Pd（II）与大丽花紫及次磷酸钠在H2SO4介质中的还原反应，在选定的最佳条件下，钯的浓度在0.001~0.020g/ml范围内服从比尔定律，检测限为0.5ng/ml，该方法成功用于土壤、矿石中钯的测定。共存离子由于巯基葡萄糖凝胶富集而消除。

仍有其他分光光度法测定钯的例子，见文献^【6-7】。

2 电感耦合等离子体质谱法

电感耦合等离子体质谱法具有灵敏度高、稳定性好、速度快的特点，且能同时测定多种元素，可极大的提高实验者的工作效率。

张亚红等^【8】使用电感耦合等离子体质谱法测定阿加曲班原料药中催化剂钯的残留量。采用微波消解法进行样品前处理，以铟为内标，其开发的方法，钯在0.1~10ng/ml范围内，钯强度与铟强度比值线性关系良好，重复性试验RSD为2.2%，加标回收率为96.0~103.1%，检测限为0.002ppm。该方法成功测定了三批样品中钯的残留，并为测定其他品种原料药中钯残留量测定提供参考和理论依据。

魏小娟等^【9】同样用电感耦合等离子体质谱法测定了废催化剂中的钯，并将测定结果与原子吸收光谱法的结果进行了比较，两者测定结果基本相符，证明该方法适用于废钯炭催化剂中钯的测定。

3 原子吸收法

原子吸收光谱法 (AAS)是利用气态原子可以吸收一定波长的光辐射，使原子中外层的电子从基态跃迁到激发态的现象而建立的。具有选择性强、灵敏度高、分析范围广、抗干扰能力强、精密度高等特点。

杨文生^【10】用火焰法原子吸收光谱法测定了加氢催化剂中的钯，研究了载体和混酸对钯测定的影响，并采用基体匹配法来消除干扰。试验结果回收率和精密度良好，数据准确可靠。

郑若锋等^【11】在评述中指出石墨炉原子吸收光谱法的灵敏度明显高于火焰原子吸收。在石墨炉原子吸收法测定比阿培南中钯的残留量试验中，检出限可达到1.0ng/ml，在 2.0-50.0ng/ml 内呈良好的线性关系，线性拟合度 0.9981，平均回收率为 99.62%。能够准确、可靠的测定比阿培南中钯的残留量^【12】。

原子吸收法在钯残留的测定中应用广泛，其他的应用举例见文献^【13-14】

由于分光光度法其检测限较高，操作复杂，且干扰测定因素多；而电感耦合等离子体质谱法需要昂贵的设备，一般研究所不具体条件。但采用原子吸收光谱法测定药物中的钯，方法简单、快速，精密度、准确度和灵敏度方面均能达到良好的效果，是一种重要的痕量分析方法。因此，开发一个可用于钯检查的原子吸收法有较高的应用价值。

参考文献

【1】 王皓莹.火焰原子吸收法光谱测定粗银中钯的含量.中国无机分析化学.2013.3(1):89-90.

【2】 殷跃凡，胡涛，刘延磊，张海波.清除欧联反应中钯残留方法的研究进展.中国医药工业杂志.2016.47(6)：789-801.

【3】 江燕妮.分光光度计法测定钛合金中钯含量.山东化工.2017,(46);93-94,97.

【4】 冉丛聪.新型样品前处理方法在食品药品中微量毒性成分分析的研究与应用.硕士毕业论文.河北医科大学.2016年.

【5】 Du B,Yang T,Liu S Y,et al. Catalytic kinetic spectrophotometric determination of trace amounts of palladium with dahlia violet after separation and preconcentration on sulphydryl dextran gel[J].J Anal Chem,2007,62(8):794-800.

【6】 杨丽珠，黄娜娜，李可征，陆光汉.钯的分析方法研究进展.化学研究与应用.2013.25(11):1463-1469.

【7】 郑向江.单钯汽车尾气净化催化剂的制备及废钯回收.硕士毕业论文.北京化工大学.2007年.

【8】 张亚红，李华龙.电感耦合等离子质谱法测定阿加曲班原料药中催化剂钯的残留量.药物分析杂志.2016.36(9):1667-1669.

【9】 魏小娟，刘秋香，谢志平，潘剑明，陈波，马银标.电感耦合等离子体原子发射光谱法测定废钯碳催化剂中钯.冶金分析.2014年11月.34(11):32-36.

【10】 杨文生.火焰原子吸收光谱法测定加氢催化剂中的钯.山东化工.2004.2(33):31-32.

【11】 郑若锋，孙中华，肖文才.矿石中铂和钯测定方法评述.分析与环保.2004.1(25):40-45.

【12】 曲宝慧 曹向娜 王加成.石墨炉原子吸收法测定比阿培南中钯的残留量. 医药前沿 2015.5(24):351-352.

【13】 叶艳青，羊波，杨周立，李银科，胡秋芬.微波马弗炉处理-火焰原子吸收光谱测定废旧电路板中金银铂钯.冶金分析.2012.32(6):34-37.

【14】 鹿东梅.原子吸收法测定溶液中钯含量.光谱实验室.2002.19(1):121-123.

研究方案：

一 仪器与试药

1 仪器 AA320N原子吸收分光光度计（上海精密科学仪器有限公司)；GA3202石墨炉系统（上海精密科学仪器有限公司）；ME55电子天平（梅特勒-托利多）；其它常规仪器。

2 化试 钯标准溶液（国家有色金属及电子材料分析测试中心，标准号：GSB04-1743-2004，1000g/ml）；盐酸（上海凌峰化学试剂有限公司，分析纯，批号 20170206）；纯化水为实验室自制。

3 试药 对氨基苯甲酸乙酯（常州阳光药业，批号：C5031707006）。

4 试液的配制

4.1空白溶液 0.1mol/L盐酸

4.2标准贮备液 精密量取1ml钯元素标准溶液(1000μg/ml)，置100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液10ml(10μg/ml)，置100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，即得。(浓度：1μg/ml)

4.3钯溶液 精密量取1ml钯元素标准溶液(1000μg/ml)，置100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液10ml(10μg/ml)，置100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，再精密量取上述溶液10ml(10μg/ml)，置100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，即得。(浓度：100ng/ml)

4.4供试品溶液 取对氨基苯甲酸乙酯0.2g，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶解并定量转移至100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，即得。

二 实验方法

1 最优参数确定

1.1测定条件选择

波长：247.6nm，进样量为：20l，氮气压力：0.4MPa，灯电流：17.5mA。

1.2石墨炉升温程序

精密移取100ng/ml钯溶液20l，注入石墨炉，调整石墨炉升温程序，使测得的吸光度值最大。

2专属性 精密量取对氨基苯甲酸乙酯，照溶液配制项下制成供试品溶液；同时取0.1mol/L盐酸溶液作为空白溶液，照原子吸收分光光度法（中国药典2015年版第四部0406第一法）依法测定吸光度，考察空白溶剂对样品的检测是否有干扰。

3 检测限 取空白溶液，连续测定10次，从所得吸光度值求标准偏差，以被测元素能产生三倍于标准偏差的读数时的样品浓度来表示样品的检测限。

4 线性与范围 分别精密移取1.0ml、2.0ml、4.0ml、6.0ml、10.0ml浓度为1μg/ml的标准贮备液，置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀。精密量取配制的各溶液20l，注入原子吸收仪，记录吸光度值，以浓度（C）对吸光度（A）进行线性回归方程。

5 加样回收率试验 精密称取对氨基苯甲酸乙酯2g，置250ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶解并稀释至刻度，摇匀作为供试品贮备液。精密移取供试品贮备液12.5ml，加1.0ml、2.0ml、3.0ml标准贮备液，制成高中低三种浓度的9份加样供试品溶液，照原子吸收分光光度法（中国药典2015年版第四部0406第一法）依法测定，并计算回收率。

6 进样精密度 精密量取1ml钯元素标准溶液(1000μg/ml)，加0.1mol/L盐酸逐级稀释制成浓度为40ng/ml的标准溶液，连续进样6针，记录吸光度值，计算RSD，考察仪器的精密度。

7 重复性 取对氨基苯甲酸乙酯0.2 g，按4.4项下方法平行制备供试品溶液6份，并测定钯的含量，记录吸光度值，计算样品中钯的含量，并计算含量的RSD值。

8 对氨基苯甲酸乙酯中钯的检查 取对氨基苯甲酸乙酯0.2g，按4.4项下方法制备供试品溶液，并测定钯的含量，每个样品平行测定2次，记录吸光度值，代入相应曲线回归方程得钯的浓度，测定不同批次的对氨基苯甲酸乙酯中钯的含量。

9 限度 根据测得的结果，参照中国药典2015版第二部收载的雷米普利钯的检查项，制定钯的限度为百万分之二十。